Tejido mamario de una paciente con recaída y que presenta los marcadores de fosforilación activos (izquierda; color marrón intenso), frente al tejido procedente de una paciente sin recaída y que no presenta estos marcadores activos (derecha).

Tejido mamario de una paciente con recaída y que presenta los marcadores de fosforilación activos (izquierda; color marrón intenso), frente al tejido procedente de una paciente sin recaída y que no presenta estos marcadores activos (derecha). CNIO
El cáncer de mama menos común, pero también más agresivo y más difícil de tratar, es el llamado triple negativo. En este cáncer no ha sido posible identificar marcadores que permitan clasificar a las pacientes según su pronóstico, o su probabilidad de responder a un tratamiento u otro. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) publican ahora en Nature Communications una clasificación exitosa de pacientes de cáncer de mama triple negativo, que por primera vez discrimina a las que se curan de las que podrían recaer. También identifica nuevas dianas farmacológicas, y apunta a que en pacientes con estas dianas podrían ser efectivos tratamientos combinados con fármacos ya existentes.
    El estudio de estas proteínas pueda hacerse en los hospitales, de forma que en el futuro sea una prueba clínica habitual
En concreto, se han identificado seis proteínas quinasas cuyo estado funcional predice la evolución del cáncer de mama triple negativo. Además, los investigadores han hallado la manera de que el estudio de estas proteínas pueda hacerse en los hospitales, de forma que en el futuro sea una prueba clínica tan habitual como lo es hoy el análisis del perfil genético de cualquier tumor.
“Hasta ahora no ha sido posible establecer una relación entre la presencia de determinadas mutaciones en cáncer de mama triple negativo y un pronóstico, o la respuesta a fármacos”, explica el oncólogo Miguel Ángel Quintela, director de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del CNIO y autor principal del trabajo que ahora se publica. “Nosotros demostramos por primera vez que la proteómica puede ser usada para predecir la evolución del cáncer de mama triple negativo, y para seleccionar combinaciones de parejas de fármacos candidatos a ensayos clínicos”.
De la genómica a la proteómica
Décadas de investigación en genómica del cáncer han logrado identificar, en muchos cánceres, mutaciones genéticas dominantes que determinan la progresión del tumor y guían el diseño de tratamientos personalizados. Estas terapias dirigidas contra la biología específica de cada tumor, más eficaces que la quimioterapia convencional, son en gran parte responsables de los avances de los últimos años en el tratamiento del cáncer.
Pero el cáncer de mama triple negativo se debe a numerosas mutaciones, que actúan conjuntamente y en combinaciones únicas para cada paciente. No ha sido posible, por ahora, hallar mutaciones genéticas dominantes que sirvan como indicador de pronóstico o de respuesta a fármacos.
Como explican los investigadores en Nature Communications, “si bien los estudios basados en la genética han proporcionado un conocimiento sin precedentes acerca del cáncer de mama y sus subtipos, en el cáncer de mama triple negativo esta novedosa información ha revelado una gran heterogeneidad que ha impedido, hasta ahora, definir factores pronósticos o predictivos. [Este hecho] hace que la quimioterapia convencional siga siendo la principal opción terapéutica en el cáncer de mama triple negativo”.
Por eso "sería de gran interés" en este tipo de cáncer un sistema de clasificación asociado a opciones terapéuticas diversas, escriben los autores.
Con este objetivo los investigadores del CNIO optaron por analizar no los genes implicados en el cáncer de mama triple negativo, sino su producto: las proteínas cuya síntesis ordenan esos genes. Su hipótesis fue que las numerosas alteraciones genéticas de los pacientes podrían traducirse en patrones reconocibles de los estados funcionales -la activación o no- de todas las proteínas del tumor, su proteoma.
Tuvieron éxito. En muestras de tumores de 34 pacientes los investigadores buscaron las marcas bioquímicas de la activación de las proteínas del tumor; hallaron más de dos millones, pero con la ayuda de sofisticadas herramientas bioinformáticas detectaron que, entre todas estas señales, hay una combinación precisa que se da solo en las pacientes que recaen. La activación de estas proteínas se hace a través de las quinasas -que son a su vez proteínas-, así que el paso siguiente fue encontrar las quinasas de las que depende ese patrón específico.
Finalmente el análisis identificó a las seis quinasas responsables del patrón de activación característico del proteoma de las pacientes que recaen.