Fue inaugurado el 3 de abril de 1910 luego de superar muchas dificultades los años anteriores. Operó hasta 1984.

Su trazado comenzaba en la ciudad de Los Andes y subía a través del cajón del río Aconcagua y Juncal hasta Las Cuevas, donde se encontraba el túnel principal que cruzaba hasta Argentina. Luego, bordeando los ríos Las Cuevas y Mendoza, llegaba hasta la ciudad del mismo nombre a través de un trazado de menor pendiente y mucho menos accidentado.
Su construcción significó un gigantesco esfuerzo de la ingeniería, las finanzas y la diplomacia, ya que, al involucrar a dos países que para ese entonces se encontraban en litigio por la definición de sus fronteras, fue necesario redoblar los esfuerzos para conseguir todos los permisos y garantías necesarias.
Sus impulsores y realizadores fueron los hermanos chilenos Juan y Mateo Clark, descendientes de un inmigrante escocés que se había instalado en Valparaíso,1 ciudad que contaba con una gran actividad financiera y comercial.
El interés de los Clark por lograr una mejor ruta para el intercambio comercial entre los pueblos del interior de Argentina con el puerto chileno de Valparaíso los impulsó a emprender este proyecto. Además que para ese entonces, ellos mismos habían tendido en 1871 el primer servicio telegráfico a través de la cordillera entre Santiago de Chile y Mendoza (Argentina).
Mientras tanto, en el lado argentino, la aspiración de que las vías ferroviarias llegaran hasta la cordillera de los Andes y unieran un día los dos océanos se había manifestado desde los primeros proyectos de la Confederación, con la concesión del F.C.C.A. (Rosario-Córdoba), y más tarde cuando se trató de convertir al F.C.O. en transandino, encaminándolo hacia el paso del Planchón. Estas concepciones eran ilusorias en su momento y se hubieron de abandonar. Pero la necesidad de comunicarse con Cuyo seguía imponiéndose en el pensamiento de los gobernantes argentinos, lo que llevó a la creación del "Ferrocarril Andino", el primer ferrocarril construido por el Estado. En pocos años el Ferrocarril Andino comenzó a penetrar por el valle del río Mendoza.
Finalmente, tras prolongados debates políticos y técnicos los gobiernos de Argentina y Chile decidieron permitir la construcción del "Ferrocarril Trasandino", que uniría las ciudades de Mendoza (Argentina) y Los Andes (Chile), cruzando para ello con sus rieles el corazón de la cordillera a través de uno de sus tramos más ásperos y elevados.