Aunque se inició como dibujante en 1954, el éxito comenzó a sonreírle en 1962, cuando publicó su primer libro de recopilación de chistes gráficos titulado Mundo Quino y creó la historieta Mafalda.

No se puede hablar de Mafalda sin destacar la recia y admirable personalidad de su autor. Por eso hay que decir que de la mano de Quino Mafalda inició un sorprendente recorrido: en 1964 apareció en el semanario Primera Plana.
El año siguiente el diario El Mundo empezó a publicar esta historieta. Cuando en 1966 Mafalda apareció como libro, la edición se agotó en dos días.
En 1968 se publicó por primera vez en Italia. Un año más tarde el escritor y semiólogo Umberto Eco hizo la presentación del libro Mafalda la contestataria. En 1971 la historieta se dio a conocer en todo el mundo y comenzó a circular como serie animada.